Lợi dụng sự bận tâm của Antiochos với các vấn đề ở phía Tây, vua Mithridates I của Parthia tấn công từ phía đông và chiếm thành phố Herat vào năm 167 TCN. Điều này gây ảnh hưởng đến tuyến đường thương mại với Ấn Độ và ngăn cách thế giới Hy lạp làm 2.

Nhận thấy mối nguy hiểm tiềm tàng từ phương đông, nhưng không bằng lòng với việc mất kiểm soát Judea. Antiochos đã gửi một vị tướng tên là Lysias để đối phó với Maccabe, trong khi nhà vua tự dẫn quân chủ lực Seleukos đi đối phó với người Parthia. Sau chiến dịch mở màn thành công trong chiến dịch miền đông của mình bao gồm chiếm lại Armenia, Antiochos qua đời đột ngột trong một trận dịch bệnh năm 164 TCN